Brain: 阿尔茨海默病血浆标志物与海马微结构变化

近日，来自英国牛津大学纳菲尔德临床神经科学系的Sofia Toniolo教授团队在《BRAIN》杂志在线发表了题为“What plasma biomarkers tell us about hippocampal microstructural 2 changes in Alzheimer’s disease”的评论，详细阐释了血浆生物标记物如何映射到阿尔茨海默病关键区域（如海马体）的微结构变化。

研究结果

阿尔茨海默病的概念在ATN(淀粉样蛋白/tau蛋白/神经变性)系统引入后发生了转变，既往典型的以记忆障碍为特征的临床综合征转变为了生物结构改变为特征。血浆生物标志物代表着一个巨大的飞跃，因为它们显示出与脑脊液对应标志物良好的相关性，具有成本效益和非侵入性。然而，血浆生物标记物如何映射到阿尔茨海默病关键区域的微结构变化，如海马体，尚不清楚。

长期以来，海马区萎缩等结构性MRI指标一直主导着对阿尔茨海默病的评估，但缺点是，只有当神经退行性变已经扩散到远远超出治疗范围时，这一指标才会显示出明显的变化。多年来，扩散成像已被证明可以在结构萎缩明显之前显示细微的退行性变化，最近的进一步进展是轴突定向弥散和密度成像(NODDI)(图1)。NODDI将扩散信号分解为三个组织空间：细胞内空间(VFIC，代表轴突和树突)、细胞外空间(VFEC、神经胶质细胞和灰质中的细胞体)和各向同性扩散(VISO、CSF)。

图1: 轴突定向弥散和密度成像(NODDI) 参数概述。

NODDI指标在阿尔茨海默病通常涉及的大脑区域之间并不是一致的，因为不同的区域可以显示疾病进展的不同阶段。海马体是一个显示出疾病负担微妙划分积累的区域，在这里，特定亚区中淀粉样蛋白和tau的存在与否决定了阿尔茨海默病的分期。Shahid等人重点分析了CA1-3、CA4-DG齿状回和下丘脑复合体(包括下丘、下丘前和下丘旁)(图2)。在病程早期，作者发现与对照组相比，MCI患者在CA4-DG区域有显著的微结构变化，即VFIC降低，代表轴突丢失。这与以前的证据一致，表明在阿尔茨海默病的早期阶段，CA4-DG和下丘脑的结构可以改变，即使CA1的萎缩还没有被检测到。作者还发现，当患者达到阿尔茨海默病痴呆阶段时，所有四个NODDI指标在所有亚区都有统计上的不同，其中CA1-3是最敏感的区域，VISO在疾病的后期显示出最高的效应。

图2: 海马的不同脑区分析

研究人员随后检查了三个阿尔茨海默病血浆生物标记物-Aβ42/40比率、t-tau和NfL-与NODDI微结构变化之间的生物学联系。在所有组中，在CA4-DG中，高NfL水平与低VFEC和高VISO相关。对于健康对照组中的VISO来说，这一点仍然成立。尽管NfL的主要局限性是其较差的特异性，但这项研究再次强调了NfL在无症状个体中的宝贵敏感性。事实上，与t-tau等其他‘N’指标相比，NfL在预测这一队列中转化为痴呆症方面具有更高的附加值：这是未来最有可能进行预防性干预的目标。令人惊讶的是，NfL与VFIC在这一样本中没有显示出很好的相关性(两者都是轴突损伤的指标)，还需要进一步的研究来证实这一阴性发现。

作者还发现，在阿尔茨海默病患者中，CA4-DG和下丘脑的取向离散指数(ODI)与t-tau水平呈负相关。在灰质，ODI减少被认为代表树突树的复杂性降低，年轻和晚发性阿尔茨海默病患者的ODI似乎比老年健康对照组低。然而，只有这项研究将阿尔茨海默病患者ODI减少与其假定的生物底物t-tau增加联系起来。

最后，淀粉样蛋白的负荷似乎没有被NODDI指标所捕获。这种关系可能被淀粉样蛋白对大脑扩散指标的双相影响所掩盖。当tau介导的神经变性明显时，自由水扩散可能表现为最初由于对抗淀粉样蛋白沉积时招募胶质细胞而导致的减少，随后由于细胞微结构的破坏而增加。这与淀粉样蛋白状态本身很难反映阿尔茨海默病的临床轨迹的观点相一致。

在认知方面，作者表明VFIC与神经心理学分数显示出最高的相关性。低VFIC与在蒙特利尔认知评估(MoCA)和Rey听觉词汇学习测试立即回忆中的认知表现较差有关。低VFEC和高VISO也与MoCA评分较差的所有子项相关，而CA1-3的ODI增加与MoCA上较差的认知表现相关。此外，CA1-3的NODDI指标与认知得分之间的相关性最强，认知得分较低反映了VFIC和VFEC的降低，以及微结构弥散(ODI)和间质自由水扩散(VISO)的增加。这支持了一种可能性，即阿尔茨海默病的进展与海马体完整性的破坏增加有关，特别是在CA1等大片区域，这对认知功能有切实的影响。

然而，这项研究不包括p-tau的测量，p-tau对于ATN的T是必不可少的，而且可以说是阿尔茨海默病最有用的血浆生物标志物。因此，包括p-tau在内的进一步调查是必要的。此外，ODI 变化的方向性需要重复，因为尚不清楚 ODI 的增加是否代表所检查区域内的有害或积极的生物学效应。

综上，本研究代表了制作嵌合体所应采取的方法的一个很好的例子，通过将最高分辨率的微观结构扩散率变化（包括亚区和组织间隔）与其生物病理生理学底物相关联，并评估它们对认知的影响。

参考文献

Toniolo S. What plasma biomarkers tell us about hippocampal microstructural changes in Alzheimer's disease. Brain. 2022 May 25:awac190. doi: 10.1093/brain/awac190. Epub ahead of print. PMID: 35616111.

编译作者:  vickyw (Brainnews创作团队) 

校审: 胖兔子可可(Brainnews编辑部)

PD biomarker在阿尔茨海默病

药物研发中的应用

主讲人谭玉萌

药明康德 高级研究员

毕业于上海交通大学获得生物化学与分子生物学博士学位，曾在Science Advances, Journal of Biological Chemistry 等顶级期刊发表多篇文献。毕业后在药明康德测试事业部生物分析部门从事大分子生物分析工作，参与Simoa HD-X 的验证，方法开发，方法验证和临床样本分析等工作。

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